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急性呼吸窘迫綜合症的肺表面活性物質補充治療——黑龍江省結核病防治院治療結核病獨家資料

發布時間： 2017-12-05 09:29:55 點擊量：5658

急性呼吸窘迫綜合症的肺表面活性物質補充治療

郭俊英

前言：
　　近年來急性呼吸窘迫綜合征的肺泡表面活性物質治療幾經臨床實驗與理論研究初步用于臨床。特别是(shì)肺灌洗的治療效果顯著，較其它方法易于掌握。下面就肺表面活性物質（PS）肺灌洗治療做以介紹：急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是(shì)由多種病因（嚴重感染、誤吸、創傷、休克、脂肪栓塞、DIC等）引起的臨床上以呼吸急促、緊張,難以糾正的低氧血症爲主要特征的綜合症。ARDS患者肺泡表面活性物質組成、功能可發生明顯的改變。許多臨床研表明ARDS患者肺泡灌洗液（BALF）中的肺泡表面活性物質的總磷脂及肺泡表面活性物質相(xiàng)關蛋白質（SP）含量下降，大聚合體與小聚合體比例（LA/SA）下降，伴有炎症介質（TZF—a.H—8等）氧自由基，蛋白酶含量升高。肺毛細血管一上皮膜受損傷，通透性增加，血紅蛋白，血蛋白，纖維蛋白等大量滲出。這些滲出的蛋白和炎性介質，除與肺部的透明膜，纖維化形成有關外，還可導緻PS滅活，減弱PS降低肺表面張力的能力。結果肺泡順應性下降，促進肺水腫，肺不張形成。補充PS能幫助恢複PS系統功能。可以減輕肺損傷。

一、常用的肺泡表面活性物質
　　有三類。1、天然肺泡表面活性物質，是(shì)以牛、豬、羊三種動物的肺髒的灌洗液，或胎兒羊水，經密度梯度離(lí)心獲取。2、修飾的天然制劑，将動物肺灌洗液經有機溶劑提取獲得，但(dàn)缺少肺泡表面活性物質相(xiàng)關蛋白A，療效差。3、人工合成肺泡表面活性物質，有3種。a：第一種隻含磷脂，不含蛋白質，補充後較少發生變态反應，但(dàn)療效差。b：是(shì)合成的磷脂，同時添加豬或牛的肺泡表面活性物質相(xiàng)關蛋白。c：第三種上采用生物工程技術制成的結構和功能生理活性近似天然肺泡表面活性物質的制劑。

二、常用的動物實驗模型
　　研究ARDS的實驗動物多爲大鼠、豬或兔。常用模型有洗肺模型，使用37℃的生理鹽水，以30ml/kg左右的容量注入氣管内，然後低位排出。如此間隔5mm分鍾，反複灌洗肺泡，洗去(qù)其肺泡表面活性物質，使其氧分壓在純氧呼吸狀态下達16.7kpa以下。通常需要4—5次以上灌洗，動脈血氣可能達标。另是(shì)個常用的模型是(shì)鹽酸注入模型，用0.12或0.2z濃度鹽酸，以（2—4）ml/kg的總量分别在左側卧位體位下注入氣管内，待氧分壓在純氧氣呼吸狀态下至20kpa以下，再作肺泡表面活性物質補充治療。亦有報道将氧分壓降至29.3kpa—36kpa左右，然後作相(xiàng)關研究的。除此以外，還有亞油酸模型和内毒素模型動物實驗模型還不是(shì)典型意義上的ARDS模型，隻是(shì)一種急性肺損傷模型。目前ARDS公認的診斷标準應包括下幾點：
1、急性起病；
2、po2 F:02<純氧Pao2<26.6kpa；3、PCWP<2.4kpa無心衰表現(xiàn)；4、X線(xiàn)表現(xiàn)爲兩肺彌漫性浸潤。上述動物模型僅僅符合前兩項，所以在此研究中僅稱作急性肺損傷。
3、肺泡表面活性物質的補充辦法
a：氣管内直接注藥法：補充PS可采用氣管内直接注藥，将準備好的PS懸濁液通過氣管導管注入氣管内。操作簡單，可以大濟量給藥。由于PS懸濁液的精度較大，注入PS往往分布不勻，不易進入損傷嚴重同時伴有肺不張和肺水腫的區域，需要較大的劑量100—200mg/kg的PS，對血漿蛋白有抑制。單純在氣管内注入PS在動物實驗有一定的效果，但(dàn)臨床上療效并不滿意。這可能與注入的PS分布不均勻以及PS失活等因素有關。
b：霧化吸入法：
将PS溶液霧化後使之随吸入氣流進入肺泡内。霧化方式的噴射式（高速加壓氣流）霧化，和超聲霧化兩種。前者霧化PS顆粒直徑約2mm，易進入肺泡，同時也易随呼吸出氣體排出。PS利用率低。起效時間長峰效應低。超聲霧化器使PS直徑顆粒較大，約4.5mm。易沉積在呼吸道，但(dàn)不易進入肺泡，效率低，同時觀察到霧化吸入的PS優先分布于病變較輕的肺葉内，效果也不滿意。
c：支氣管肺泡灌洗法：
最近，支氣管肺泡灌洗法補充PS尤其引人注意。
具體方法一：
　　将大溶量稀釋PS溶液由氣管注入至肺泡内，然後将灌洗液引流出來。通常，将洗液放(fàng)在于高于頭部60cm的高度，自然流入氣管内，然後采用低位引流出體外。或注入氣管内，然後緩緩吸引出體外。通常在PS引流後多加大潮氣量或加大通氣壓力以維持肺的氣體交換。
PS濃度：
　　常用洗肺所用的PS濃度在1—15mg/ml之間。各濃度都有效果。
容量：
　　洗肺所用PS混合液爲10—35ml/kg之間。
機制：
　　灌洗法能幫助清除小氣道及肺泡内的炎症介質，滲也的蛋白和組織碎片。同時補充了PS。此法補充的PS在肺内均勻分布，能明顯減輕肺部炎症反應，增加肺順應性，提高氧合能力。
結果：
　　一位美國學者将不同典型的PS懸液灌洗治療肺損傷（洗肺模型）豬，結果發現(xiàn)不同類型的PS灌洗液治療都有效，其劑量隻需20—40mg/kg。英國一位學者選擇不同濃度的重組肺泡表面活性物同樣灌洗豬，結果以現(xiàn)隻需PS1mg/ml，肺内存留隻面PS4mg/kg即能達到滿意的效果，遠低于氣管注入法的所需PS劑量。一位德國學者在用生理鹽水反複沖洗肺後并注射内毒素誘導犬肺損傷模型中，氣管内注入生物工程技術制成的PS，結果動脈氧分壓由20kpa以下升至40kpa以上，但(dàn)隻維持1—2h。肉眼下肺部份擴張，光鏡下其肺内充滿了炎性滲出液。如果用灌洗法以20ml/kg的溶量，PS2.5mg/ml的濃度，繼以10mg/ml的濃度灌洗肺泡，結果在4h的觀察期間動脈氧分壓一直維持在46.7kpa，以上，肺在0或4CmH2O壓力下均勻一緻的擴張，炎性滲出輕。
有人在大鼠用鹽酸注入模型比較了肺泡表面活性物質不同治療方案後的效果。結果發現(xiàn)，直接在氣管内注入大劑量天然PS後肺功能改善不佳。
先用生理鹽灌洗肺泡後再注入大量天然PS肺功能指标有較好的改善。如果直接用低濃度（3.3mg/ml）大容量（30ml/kg）PS灌洗液進得灌洗效果最佳。同時還發現(xiàn)，大容量灌洗肺泡，有助于其血漿滲出蛋白質的清除。
不良反應：
　　灌洗法可能存在的問題是(shì)過大的灌洗容量引起一過性通氣不暢，缺氧産生心動緩或因灌洗液吸收産生容量負荷增加。
4、其它
　　在PS中加入其他藥物可能有助于提高PS的補充治療效果。黃甯等利用大鼠模型，在PS制劑中加入利多卡因，結果發現(xiàn)大鼠動脈氧分壓明顯好于對照組。這可能與利多卡因減少pmz的激活，減輕了肺部的炎症有關。此外還有學者報道在肺泡表面活性物質中添加氯胺酮、抗胰蛋白酶、地塞米松、磷酸二酯酶—4種制劑等，也取得滿意的效果。這也可能和其抗炎作用有關。
　　此外有報道發現(xiàn)，在補充肺泡表面活性物質後，實驗動物動脈氧公分壓在改善後很快下降。有人以現(xiàn)在ARDS模型形成後時間太長，會使肺泡表面性物質補充療法的效果變差。
臨床應用
　　相(xiàng)關臨床報道多以在氣管内直接注入和霧化吸入爲主。有人小規模臨床試驗中經氣管注入濃度爲25mg/ml修飾的天然PS治療ARDS病人28d，結果發現(xiàn)采用400mg/kg每日分4次治療組死亡率（18.8％），比對照組（43.8％）明顯降低。但(dàn)是(shì)大規模近期臨床試驗中，雖然血氣有一定程度的改善，但(dàn)是(shì)脫機時間，死亡率與對照組無明顯差别。大規模臨床試驗中，霧化吸入人工合成的PS治療5d，每日總量達112mg/kg，結果與對照組在症狀改善，脫機時間、死亡率上也無明顯差别。目前運用肺灌洗治療ARDS的臨床報道更加少。采用生物工程取的肺泡表面活性物質對12例ARDS患者進行了連續支氣管肺段灌洗治療，未産生不良反應。治療96h後，所需吸入氧濃度下降，所需PEEP壓力下降，多數病人預後良好。灌洗治療和療效如何，是(shì)否比其他給藥方式更有優越性尚有待進一步研究證實。

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