耐多藥結核病的處理——唐金濤
耐多藥結核病是(shì)當今全球結核病控制領域中的迫切課題，耐藥結核病（DR—TB）中多耐藥結核病（MDR—TB）是(shì)治療費(fèi)最多、治愈率最低經、死亡率最高，影響結核病控制最大的特殊類型結核病。由于MDR—TB的流行，結核病有可能再次成爲不治之症。人類在21世紀将面臨較20世紀50年代中葉更爲嚴峻的結核病情。下面就DR—TB的有關問題和大家一起複習一下：
一、耐藥結核病的定義
1、耐藥結核病：指耐一種或一種以上抗結核藥物的結核病人，通常稱爲耐藥性結核病人。
沒有接受抗結核藥物治療而發生結核杆菌耐藥稱之爲原發性耐藥。經臨床評估後，認爲患者已往是(shì)否真的沒有接受過抗結核藥物存在疑點時，則稱爲初始性耐藥（初治耐藥）。初始性耐藥是(shì)原發性耐藥和未發現(xiàn)的獲得性耐藥的混合稱謂。
有既往結核治療史者（超過一個月）發生的結核杆菌耐藥稱之爲獲得性耐藥。
2、複治失敗：其定義是(shì)指接受世界衛生組織的複治方案，并實施督導化療，化療5個月後或在完成8個月複治方案後，仍然排菌的結核病患者，複治方案爲2HRESZ/1HREZ/5HRE，如果病人治療管理得當，在5個月或更長的時間化療後仍出現(xiàn)排菌，則通常證明患者所感染的結核菌至少對主要抗結核藥物中的一種或二種（異煙肼和/或利福平）産生了耐藥性。
3、慢(màn)性排菌病例：采用全程督導化療下投服世界衛生組織制定的複治方案失敗的病例。
慢(màn)性病例已經接受了至少二個化療療程的治療，部分病例超過二個療程（完成或未完成）。通常情況下，慢(màn)性病例是(shì)耐藥結杆菌的排菌者，其排出的耐藥結核杆菌以獲得性耐藥比例爲高，而且常爲耐多藥結核杆菌菌株。
4、耐多藥結核杆菌和耐多藥結核病：指至秒同時耐異煙肼和利福平的結核杆菌，即耐主要的抗結核藥物，自20世紀90年代以來，由于抗結核藥物的不合理使用，在世界不同地區已經爆發了多起耐藥結核病。MDR—TB通常發生在慢(màn)性排菌病例中，經過含異煙肼、利福平的複治化療方案失敗後伴有獲得性耐藥。MDR—TB偶爾也發生新發病例中，如患者從未服用過抗結核藥物即感染了耐多藥結核菌，其中有極少部分爲原發性耐藥。
二、耐藥結核病的流行趨勢
世界衛生組織（WHO）估計全球有5000萬人受到耐藥結核菌的感染，至少有2/3以上的結核病人有發生MDR—TB的危險。不同地區與國家多耐藥率不同，如紐約9％，美國3.5％，英格蘭威爾士2.0％，韓國4.8％，土耳其9.1％，西班牙馬德裏12.3％，沙特阿拍12.4％，中國15％，愛沙尼亞26.0%。阿根延1985—1992年感染HIV的結核病患者中DR—TB爲10.8％，其中MDR—TB爲15.5％，1994處DR—TB上升爲55.7％時，其中MDR—TB高達86.2％，說明結核菌（MTB）與HIV雙重感染中的MDR—TB特别的高。
MDR—TB治愈率低，死亡率高。Houstons報告MDR—TB171例治療有效率僅56％，死亡率高達37％。美國CDC報告12起MDR—TB爆發流行，死亡率高達72％—89％。美國治療一例敏感結核病平均花費(fèi)2300美元，治療一例MDR—TB平均花費(fèi)18萬美元，後者比前者高78.2倍，治愈率後者最高反爲前者的50～60％，其他職倫敦、米蘭、印度、巴基斯坦、泰國、南非、愛沙尼亞等地區和國家，均發生過MDR—TB的爆發流行。
DR—TB的流行已成爲當前結核病疫情回升的重在原因之一，它嚴重地影響着全球結核病控制工作的成效。
1、耐藥率是(shì)反映化療炎平的指标，與化療效果成反比，當耐藥率增高時，則化療有效率下降；耐藥率下降時則化療有效率增高。耐藥率的高低直接反映一個國家或地區的化療及化療管理水平。
2、耐藥率是(shì)掃映督同心協力治療成效的指标，一個國家或地區成功地實施DOTS（短程督導化療），則耐藥率下降，反之，則耐藥率上升。
3、耐藥率與NTP（國家結核病控制規劃）實施效益成反比，是(shì)反映NTP效益的指标。
4、耐藥充與結核病疫情成正比，是(shì)反映疫疫的指标，發達國家耐藥率低，疫情低軌展中國家耐藥率高，疫情也比較嚴重。
5、耐藥率與HIV感染成正比，能一定程度地反映HIV感染的流行情況。如紐約市AIDS增多占全球患者的1/6，MDR—TB上升高達19％，因爲結核病患者感染HIV後，影響機體細胞免疫功能，從而影響抗結核藥物發揮療效，同時AIDS患者更難堅持全程化療，結果使耐藥率上升。
6、MDR—TB的增多正成爲20世紀全球結核病回升的重要原因這一。全球結核病疫情回升的原因主要爲：HIV/AIDS的感染流行；人口增長與移民，過去(qù)20年全球忽視結核病控制，化療管理不善，MDR—TB增多。
三、多耐藥結核病的産生原因
如同其他病原體耐藥性産生原因一樣，耐多藥結核病的産生多系人爲的：
1、不合理化療：如對有初始耐異煙肼或利福平的新發塗陽病人，在強化其反給2～3種藥物，造成強化期不強。強化期，一肌至少要有2種敏感的殺菌藥物，加上1—2種抑菌藥物，才能發揮有效的殺菌作用。又(yòu)如對治療失敗者增加一種其他的藥物，或對複發病例重新單一加藥，結果造成單藥化療，極易産生耐藥性。
2、化療管理不善：化療過程中，未實施督導管理，特别在強化期，結果病人順應性差，造成不規則服藥，中斷治療，随意更改方案，甚至未滿療程而過早停藥。這是(shì)産生耐藥性的常見(jiàn)而重要的原因。
3、藥品供應問題：貧因病人由于經濟上的原因功缺乏社會保障而不能獲得所需要的全部抗結核藥物；抗結核藥品由于管理上的失誤，或發展中國家經費(fèi)的限等原因而緻短缺頻(pín)繁或長期缺貨。以及藥呂質量緻藥物生新利肜度差，影響療效。
四、多耐藥結核病的預防
（一）直接督導短程療法（DOTS）：控制MDR—TB的最佳技術策略和唯一有效措施。
直接督導短療程法（DOTS）可以産生三個重要效果，①治愈病人；②使病人失去(qù)了傳染性；③預防耐藥病例産生。世界争銀行貸款中國結核病控制項目，在12個 省、市、自治區5.6億人口中實施DOTS，每年使11萬初治塗陽病例治愈率高達91％，複治塗陽病例的治愈率也達84％，從而抑制了MDR—TB的産生，各地觀察證明，應用DOTS的病人數越多，病人化療的依從率越高，應用DOTS的病人數越多，結核病的疫情（包括MDR—TB）越低，應用DOTS覆蓋率越高，結核病例治愈率越高。
（二）徹底治愈MDR—TB，消滅MDR—TB傳染源，這是(shì)防止MDR—TB流行的有力武器。
根據藥物敏感試驗，選擇應用敏感抗結核藥物，組成MDR—TB化療方案，徹底治愈MDR—TB消滅傳染源，減少耐藥結核菌的傳播，對控制MDR—TB疫情有特殊重要意義。
（三）标準化療方案在預防MDR—TB中的作用：WHO推薦的标準短程化療方案（6個月或8個月），對新發疫菌陽性病人強化期至少彩 4種藥物（異煙肼、利福平、吡嗪酸胺和乙胺丁醇或鏈黴素），直接面積視下服藥，可有将近地預防MDR—TB的産生。此方案不僅對非耐藥患者有效，對于初始耐異煙肼和鏈黴素的患者也同樣有效。三年後新病例累計失敗和複發率爲0％～4％，其中非耐藥患者0%～3%,初治耐藥患者0％～13％。
對接受過一個或數個療程化療方案的老病例，其疫菌陽性（塗陽和/或培養）的情況有三種：①排出結核杆菌仍對所有抗結核藥物敏感；②排出的結核杆菌耐異煙肼，但(dàn)對利福平仍敏感；③排出的結核菌至少耐異煙肼和利福閏。
接受世界衛生組織推薦的方案或其他方案，經過第一個療程失敗的病人中，排出的結核杆菌和仍對所有抗結核藥物敏感的患者比例，通常高于其他複治群體。因此，對這部分病例采用WHO标準的8個月複治方案（2SHRZE/1HERZ/5HRE）直接面視下服藥可以治愈大多數病人。包括：排出菌仍對藥物敏感者，排出耐異煙肼和/或鏈黴素，但(dàn)對利福平仍敏感的患者。
接受三個化療療程（第二個療程爲HO推薦的全監下标準複治方案）治療後失敗的患者中，排出耐藥菌者占大多數（80％）。這組耐藥菌病例中耐藥者可多達50％，因此，第二次使用标準的WHO複治方案則失敗的可能性甚大。
五、多耐藥結核病的處理
（一）一般原則
1、詳細了解既往化療史：爲病人制定合理的化療方案時，需詳細了解患者既往曾使用過哪種或哪幾種化療方案；患者是(shì)否規律服藥，是(shì)否服用了每一個方案中的所有藥物以及多長時間。
2、詳細了解疫菌變化情況：對于疫菌陽性（至少是(shì)痰直接塗片法，如有可能也可以進行細菌培養和藥敏試驗）患者，在使用每一個化療方案期間及以後，要設法了解痰菌變化情況。
3、多耐藥結核病的判斷：當實驗室報告結核杆菌株對異煙肼、利福平耐藥，或對WHO标準複治方案（2SHRZE/1HERZ/5HRE）效果不佳，即可判斷爲MDR—TB病例。
4、關于複治化療方案療效的判斷：
（1）細菌學：療效的判斷主要以細菌學檢查爲基礎，但(dàn)是(shì)并非所有陽性細菌學結果就必然意味着失敗，假若病人在接受複治化療方案的第二、三個月後，直接痰塗片仍然陽性，隻要病人按要求規律服藥，就不要急着變更治療，因爲部分伴有嚴重病變的病人可能需要更長時間才能痰菌陰轉。如果直接痰塗征檢查發現(xiàn)細菌數量減少，并伴有臨床和放(fàng)射學方面的改善，則療效是(shì)特别可倍的，痰菌由陽性轉變爲陰性，或痰菌量多轉變爲量少也是(shì)有效。
經正規治療五、六個月，痰菌持續陽性，失敗的功能性就大了，如能肯定病人在按要求服用藥物，那麽很可能是(shì)細菌已經對病人正服用的藥物者産生耐藥性。此時，應作痰培養及藥敏試驗。
假若直接痰塗片陰性耐培養依然陽性，則說明細菌量減小，是(shì)痰菌陰轉和一個過渡階段。
痰塗片最初陰轉(或陽性程度減低)，爾後持續陽性，這往往由于病中斷服藥，或細菌對病正在服用的所有藥物都産生了耐藥性所緻。
（2）放(fàng)射學征求惡化，惡化的定義是(shì)指在治療過程X線(xiàn)檢查病變逆轉艱險病變擴大，新病變或空洞形成。與複發不同之占即複發是(shì)在治愈停藥後的病變逆轉。一頭X線(xiàn)檢查眯示病竈惡化也許上一個失敗的信号，但(dàn)也可能由于并發肺炎、肺栓塞或肺癌腫。而2—3周後重複X線(xiàn)檢查即可判斷是(shì)發症或惡化。如果明顯的放(fàng)射學征象惡化，而不伴有細菌學方面的惡化，那麽放(fàng)射學方面的改變就不大象由結核病所緻。
（3）臨床惡化：假若同時不伴有細菌學或者放(fàng)射學方面的惡化，單純臨床惡化就不是(shì)因結核病惡化所緻。
（二）化療原則：治療MDR—TB必須根據藥物敏感試驗，選擇抗結核藥物，組成MDR—TB化療方案，一般應由4種以上敏感藥物組成化療方案，要避免在原始耐藥的方案中加入一種敏感的藥物治療，以避免結核菌對這種單一的藥物又(yòu)迅速産生耐藥，療程12～18個月，痰菌陰轉率60％～80％。
（三）手術原則：當患者對所有抗結核藥物除了二種或三種效果較差的藥物外都産生了耐藥性時，經使用4種或5種敏感藥物方案治療6個月，痰菌仍不陽轉。有手術指征者，可考慮手術治療。不幸的是(shì)，這類病人往往病變太廣泛和(或)肺功能太差而不能耐受外科手術。據報告，手術治療可獲得痰菌陰轉率85.9％的滿意效果。
術後應繼續使用手術前抗結核方案至少18個月。
（四）治療多耐藥結核病有關藥物
由于MDR—TB多爲獲得性耐異煙肼和利福平病例，因此，在等待藥敏試驗結果時，可爲病人制定不含異煙肼和利福平的治療方案。方案的選擇将由第一線(xiàn)或第二線(xiàn)藥物組成。
1、第一線(xiàn)抗結核藥物
（1）鏈黴素：由于WHO針對新發病例林源方案中乙胺丁醇作爲第四種藥物被更方泛地使用，鏈黴素僅在WHO的标準複治方案的最初二個月中使用，所以耐鏈黴素的情況已降低。
（2）吡嗪酰胺：結核菌對PZA産易産生獲得性耐藥，由于PZA能殺滅酸性環境下（巨噬細胞内）的細菌，故廣泛地與SM或加一種氨基糖戒藥物（細胞外抑制細胞菌繁殖）聯合使用，從而獲得對所有的細菌菌群産生綜合性的細菌學效應（巨噬細胞内外細菌）。
（3）乙胺丁醇和氨硫脲：EB和TB用于WHO标準化療方案（新發和複治病例）中的繼續期，對典型的MDR—TB作用甚微。如果藥敏試驗證明EB仍然有效，則作爲預防結核菌對其他有效藥物産生耐藥可能有一定價值。氨硫脲是(shì)一個非常差的抑菌劑，但(dàn)與硫胺類藥物之間有交叉耐藥性，兩者聯用将額外增加毒性作用。
2、第二線(xiàn)抗結核物：是(shì)目前重要的抗MDR—TB的藥手，分類如下：
（1）氨基糖戒類：當鏈黴素耐藥時，可選其他一種氨基糖甘類藥物作爲殺菌劑運用。卡那黴素價廉，但(dàn)在一些國家被廣泛用于非結核性疾病，丁胺卡那黴素和卡那黴素同樣有效且具有更好的耐受性，林曲黴素價昂貴，但(dàn)細菌對鏈黴素、卡那黴素和丁胺卡那黴素産生耐藥性，它仍是(shì)非常有效的藥物。
（2）硫胺類：乙硫異煙胺（B14）和丙硫異煙胺（B21）具有相(xiàng)同的殺菌效力，但(dàn)在有群中，丙硫異煙胺具有更好的耐受性。
（3）氟喹諾酮類：對結核杆菌屬低效殺菌藥物，但(dàn)與其他抗結核藥物合用則作用增強。氧氟沙星的藥代動力學優于環丙少星，斯帕沙星因其嚴重的先過敏作用而不宜使用。這類藥物中目前經左旋氧氟沙星作用最強，還有加替沙星。氟喹諾酮類藥物與其它抗結核菌之間無交叉耐藥性，但(dàn)氟喹諾酮類藥物查互之間存在着完全性交叉耐藥性。
（4）環絲胺酸：CS與其他抗結核藥物之間無交叉耐藥性，可以采用預防細菌對其他藥物産生耐藥性，但(dàn)由于毒性爲大，限制了它的應用。
（5）對氨基水楊酸：PAS是(shì)一種抑拉塔基亞劑，過去(qù)用來預防細菌對SM和IVH産生耐藥性，現(xiàn)在則用來預防細菌對其他殺菌藥物産生耐藥性。
（6）其他藥物：利福平衍藥物如利福噴丁、利福布丁等，由于與RFP之間有完全性交叉耐藥，而在MDR—TB中不能發揮作用。氯苯吩嗪有一定的抗麻風分枝杆菌和潰瘍分支杆菌作用，但(dàn)對結核分枝杆菌無效。
（五）多耐藥結核病化療方案的制定
1、基本原則
（1）患者對異煙肼耐藥。還對鏈黴素和(或)氨梳脲耐藥，但(dàn)對利福平不耐藥，此時應予WHO标準複治方案（2SHRZE/1HERZ/5HRE）。
（2）MDR—TB是(shì)指那些經标準複治方案以及國家結核病控制規劃以外的其他各種不良方案治療失敗的原則，同時他們至少耐異煙肼和利福平。
（3）應對病人作好耐心，細緻的宣教工作，克服藥物（包括怕不可少的二線(xiàn)藥物）帶來不良反應，接受衛生人員(yuán)的督導，堅持規律、全程地用藥。
（4）應盡量選擇既往未曾使用過的物組成化療方案，而不是(shì)再保留某些敏感藥物備用，以免再次造成化療失敗。
（5）不應在物方案中再加用異煙肼。
（6）強化期至少應由三種藥物組成，四種或者五種則更好。在這些藥物中，可考慮采用一種汽射的氨基糖甙類藥物和吡嗪酸胺，後者即便是(shì)使用過，但(dàn)細菌對PZA産生耐藥性的并不常見(jiàn)。
（7）當病人痰菌陽轉生，可以撤去(qù)一種或幾種藥物，首先是(shì)效果較差且有不良反應的藥物。
（8）痰菌陽轉後采用效力較弱的方案進行治療，至少持續18個朋，以預防複發。
（9）無論選用何種方案，均應每天吃藥并堅持直接面視下服藥。同時，從治療的第二個月開始，每個月必須進行痰菌檢查（塗片和培養）直至第六個朋，以後每三個月鑒别一次，直到療程結束。
2、可行性方案範例
（1）鑒于藥敏試驗結果并非立即就能獲得，新的化療方案往往要收到藥敏試驗前就得實施否則就要耽擱治療3-4個月以上。
若患者屬于WHO标準複治方案治療失敗者，則新方案應含有以下藥物：至少有三種從未使用的藥物：卡那黴素或丁胺卡那黴素。丙硫異煙胺，氧氟沙星和吡嗪酸胺。細菌學陽性轉生（通常是(shì)治療3-4個月以後），如仍未能獲得藥物敏感試驗結果，則18個月的繼續期中在使用二種耐受性，療效均好的藥物，如氧氟沙星、丙硫異煙胺（或乙硫異煙胺）。
（2）有藥敏試驗結果時，開始治療以前或者是(shì)方案的強化期間都有藥物敏感試驗結果，根據不同的藥敏試驗結果，可選擇不同的化療方案。
a、耐IVH但(dàn)RFP仍然有效：僅耐IVH或用時耐SM（和/或氨硫硫脲）。
最簡單的做法是(shì)在最初3個月期間采用WHO标準複治方案（2SHRZE/1HRZE）盡管INH、SM無效但(dàn)仍可應用，待痰菌陽轉以後，再使用RFP和EB直至第9月末。
耐 INH和EB（同時耐或不耐SM）
使用TRF或B21至少9個月，強化期脹用PZA和一種氨基糖甙類藥物（如果耐SM就選用KM或者丁卡那黴素，如果耐SM和KM就選用林曲黴素CPM）直至痰菌陰轉，若沒有B21、B14可以使用氧氟沙星。
b、耐INH和RFP
耐INH和RFP，同時耐或不耐SM
此時必須采用五種抗結核藥物：B21加氧氟少星、EB、PZA、和一種氨基糖甙類藥物。後者至秒使用3個月至痰菌陰轉。
繼續期：痰菌陰轉後使用EB加氧氟沙星和另一種抑菌藥物至少18個月。
耐INH、RFP和EB（同時耐或不耐SM）
開始應用B21Th加氧氟沙星和另一種抑菌劑（環絲氨酸或PAS），同時聯用PZA和一種氨基糖甙類藥物至少3個月或直到痰菌陰轉。痰菌陰轉後，則采用B21Th加氧氟沙星和環絲氨酸（或PAS）至少治療18個月。
